في الرابع من رمضان عام 666 هـجرية الموافق 25 مايو 1268م، فُتحت أنطاكية على يد القائد المملوكي الظاهر بيبرس.
فُتحت مدينة أنطاكية عقب معركة اليرموك، بقيادة أبو عبيدة بن الجراح رضي الله عنه، في عصر الخليفة عمر بن الخطاب رضي الله عنه، وظلت المدينة في يد المسلمين وسيطرتهم حتى سنة 491 هـ، حيث بدأت الحملة الصليبية على الدولة الإسلامية وكانت من أول المدن التي سقطت في قبضة الصليبيين.
ويرجع ذلك لأهمية موقعها الذي يتحكم في الطرق الواقعة بالمناطق الشمالية للشام، بالإضافة إلى أنها مقر مملكة هرقل عظيم الروم أيام الفتح الإسلامي للشام، فقرر الصليبيون مسح وإزالة أي شيء يؤدي إلى النزعة الإسلامية بالمنطقة، وحولوا المساجد إلى كنائس، كما اهتموا بتحصين المدينة وتجهيزها عسكريًا لأنها تعتبر هي القاعدة العسكرية لقيادات الحروب الصليبية.
كما شيدوا سورًا طوله 12 ميل عليه 136 برج وبهذه الأبراج 24 ألف شُباك ويقف الحراس على السور بالتناوب من أجل حراسة هذه الثكنة العسكرية الصليبية على بلاد الإسلام .
كانت أنطاكية في أيدي الصليبيين قرابة مائة وسبعين عامًا، حتى أن تولى الظاهر بيبرس سلطنة المماليك سنة 658هـ، ولما جلس بيبرس على عرش مصر سنة 1260 م، كان هناك قوتان تسببان له قلقًا بالغًا، هما مملكة كيليكيا الأرمنية المعروفة بأرمينيا الصغرى، وإمارة أنطاكيا، ويحكمها بوهيموند السادس حفيد بوهيموند الأول الذي استولى عليها سنة 1098 ميلادية، وكان بيبرس يكره كلا المملكتين حاقد لأنهما تحالفتا مع المغول وشاركا فى المعارك في صف المغول.
فيما رأى بيبرس أن الصليبيين أخطر على مصر من المغول لأن للمغول استطاع بيبرس بدبلوماسيته أن يحد من خطرهم عن طريق ضم القبيلة المغولية المعروفه باسم القبيلة الذهبية لصفه ، ولما مات هولاكو سنة 1265 ميلادية أحس بيبرس براحه من جهة المغول وأن الوقت حان ليوجه جهوده العسكريه ضد الصليبيين.
وبعد وفاة هولاكو بـ 3 سنوات، خرج الظاهر بيبرس من القاهرة بجيشه كي يستولي على يافا، واستسلمت له المدينة فى 7 مارس معركة كبيرة، وسمح بيبرس للسكان أن يخرجوا منها إلى عكا، ومن يافا إلى قلعة الشقيف التي كانت بحوزة فرسان المعبد وبعدما ضربها بالمنجنيق لمدة عشرة أيام واستسلمت له وسمح بيبرس للنساء والأطفال بالذهاب إلى صور وأسر الرجال. وكذلك بعد أن انتهى بيبرس من قلعة الشقيف توجه على كونتية طرابلس وكانت محصنة جيدا، وجاءه فرسان المعبد في طرطوس وصافيتا يرجونه أن يدعهم فتركهم وانطلق إلى أنطاكيا ووقف بالجيش أمام أسوارها يوم 14 مايو 1268م.
قسم بيبرس الجيش على ثلاث جيوش، أرسل الجيش على السويدية لقطع الاتصال بين انطاكيا و البحر ، وأرسل الجيش الثانى على طرق الشام ل وصول امدادات لأنطاكيا من كليكيا وقاد هو الجيش الثالث وحاصر به انطاكيا.
كان بوهيموند السادس وقتها فى طرابلس والقائد المسئول عن حماية انطاكيا كان يُدعى سيمون مانسل و كان متزوج امرأة ارمنلية قريبة من زوجة بوهيموند، قرر مانسل أن يخرج بقوات من انطاكيا ليهاجم بيبرس فوقع في الأسر بعد الهزيمة.
وفي اليوم الثاني هجم بيبرس على أسوار انطاكيا اللى كانت محصنة فلم يسفر الهجوم عن نتيجة بالإضافة إلى التفاوض إلى أن شن بيبرس هجوم شامل يوم 18 مايو ونجح في عمل ثغرة فى نقطة من السور و دخلت قواته المدينة و قامت معركة كبيرة وأمر بيبرس بغلق أبواب المدينة وتم أسر كل الحامية الصليبية في أنطاكية وفتحها، وعادت هذه المدينة إلى المسلمين بعد أن سيطر عليها الصليبون مائة وسبعين عاماً ، وكان سقوط إنطاكية أعظم فتح حققه المسلمون على الصليبيين بعد معركة حطين .