تقول الدكتورة آمال التهامي استشاري الباطنة أنه يحدث تضخم الطحال في معظم الحالات نتيجة لمرض جهازي، وتتضمن أسباب تضخم الطحال ما يلي: - يقوم الطحال بمساعدة جهاز المناعة في القضاء على العدوى؛ مما قد يسبب تضخمه في بعض الحالات لزيادة نشاط وظائفه المناعية أثناء الإصابة بالعدوى. ومن أمثلة العدوى الفيروسية، أو البكتيرية، أو الفطرية التي قد تسبب تضخم الطحال ما يلي: - داء كثرة الوحيدات: ينتج داء كثرة الوحيدات عن عدوى بفيروس إبشتاين بار، وهو أحد أسباب تضخم الطحال والغدد الليمفاوية، ويعد من أكثر أسباب تضخم الطحال شيوعاً في سن المراهقة والشباب المبكر، وتشمل أعراضه الأخرى التهاب الحلق والحمى. - التهاب الشغاف: غالباً ما ينجم مرض التهاب الشغاف عن عدوى بكتيرية، وهي عدوى خطيرة تصيب صمامات القلب التالفة أو الصناعية، ويصاحبه أعراض عديدة منها تضخم الطحال. - الملاريا: عادة ما يكون تضخم الطحال سمة مميزة لعدوى الملاريا وهي عدوى طفيلية تعد من أشهر أسباب تضخم الطحال على مستوى العالم، إذ تؤدي نوبات الملاريا المتكررة إلى تضخم الطحال وفرط نشاطه.