مقاومة الأنسولين تحدث عندما لا تستجيب خلايا الجسم بشكل جيد للأنسولين، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوى السكر في الدم وزيادة خطر الإصابة بالسكري من النوع الثاني، ويشير الدكتور أحمد عطية أخصائي الأمراض الباطنة إلى أهم الأسباب الرئيسية لمقاومة الأنسولين وهي السمنة وزيادة الوزن حيث أن تراكم الدهون في منطقة البطن يفرز مواد التهابية وأحماض دهنية حرة تعطل عمل الإنسولين و كلما زاد محيط الخصر زادت احتمالية الإصابة. أيضا قلة النشاط البدني لأن العضلات غير النشطة لا تستهلك الجلوكوز بكفاءة،والخمول يزيد من مقاومة الأنسولين ويؤدي إلى زيادة الوزن. كذلك النظام الغذائي غير الصحي كالإفراط في تناول الكربوهيدرات المكررة (الخبز الأبيض، الحلويات، المشروبات الغازية)،والدهون المشبعة والمتحولة تزيد الالتهابات وتضعف استجابة الخلايا للأنسولين. ووجود تاريخ عائلي مع السكري أو مقاومة الأنسولين يزيد القابلية للإصابة. بالإضافة إلي الاضطرابات الهرمونية مثل تكيس المبايض يرتبط بزيادة مقاومة الأنسولين عند النساء،وإرتفاع الكورتيزول يرفع السكر ويضعف حساسية الأنسولين وأيضا مشاكل الغدة الدرقية. بالإضافة إلي الإجهاد المزمن وقلة النوم لأن التوتر المستمر يرفع هرمون الكورتيزول والحرمان من النوم يزيد مقاومة الأنسولين ويؤثر على تنظيم السكر. وهناك أيضا أدوية معينة مثل بعض أدوية الضغط ومضادات الذهان.