تقول الدكتورة لبني الشباسي استشاري الطب النفسي انه تتعدد أسباب انفصام الشخصية بين عوامل جينية وأخرى بيولوجية تتعلق ببنية ووظيفة المخ وأسباب اجتماعية وبيئية، علاوة على وجود محفزات تلعب دورًا في تطور المرض وظهور أعراضه لم يعرف حتى الآن سبب الفصام بالتحديد، ولكن هناك مجموعة من الأسباب والعوامل التي يرجح أنها تلعب دورًا في حدوث الفصام. نذكر فيما يلي أبرز أسباب مرض انفصام الشخصية وعوامل خطر الإصابة به: العوامل الوراثية تعد الجينات من أبرز أسباب مرض الانفصام في الشخصية، حيث تزداد احتمالية إصابة الشخص به إذا كان لديه قريب من الدرجة الأولى يعاني من الفصام، كذلك يرتفع خطر حدوث المرض في التوائم المتماثلة عند إصابة أحدهما به. تجدر الإشارة إلى أن مجموعة من الجينات هي المسؤولة عن زيادة خطر الإصابة بانفصام الشخصية وليس جينًا واحدًا، بالإضافة إلى ذلك لا تعد الجينات بمفردها سببًا له، بل هناك عوامل أخرى لها دور في ذلك. يعد حدوث اختلال في النواقل العصبية المسؤولة عن توصيل الإشارات بين خلايا المخ أحد أسباب انفصام الشخصية، ومن هذه النواقل الدوبامين الذي يزداد تأثيره في بعض مناطق الدماغ فتظهر الأوهام والهلاوس، كذلك يرجح أن الغلوتامات تلعب دورًا في حدوث مرض انفصام الشخصية وهو ناقل عصبي يرتبط بالذكريات والقدرة على التعلم. تغيرات في بنية المخ يعتقد أن من أسباب انفصام الشخصية عند الأطفال والكبار حدوث تغيرات في بنية المخ، حيث لوحظ وجود بعض الاختلافات في بنية ووظيفة المخ لدى الأشخاص المصابين بانفصام الشخصية مقارنة بغير المصابين به. وقد أظهرت مراجعة نشرت في المجلة الأسترالية والنيوزيلندية للطب النفسي عام 2017 وجود نقص في المادة الرمادية لدى مصابي انفصام الشخصية، وهو جزء المخ الذي يحتوي على الخلايا العصبية